Nuevos Fármacos contra el Alzheimer

La industria busca nuevos fármacos que vayan a la causa de la enfermedad

Como sabéis la Enfermedad e Alzheimer es una demencia grave que afecta principalmente a la población a partir de los 65 años. Hoy todavía no tienen cura y la industria está realizando grandes esfuerzos en este campo. Las únicas alternativas terapéuticas que existen a día de hoy son sintomáticas tienden a enlentecer el desarrollo de la enfermedad modificando la neurotransmisión alterada.

La terapia en estadios leves se basa en la administración de inhibidores de la acetil-colinesterasa –indicados actualmente en estadios de leve a moderadamente avanzados- Se ha demostrado que estos fármacos atenúan el deterioro cognitivo y los síntomas psicológicos y conductuales, además de mejorar la capacidad funcional. Parece incluso probable que el efecto beneficioso perdure hasta el final de la vida, aunque probablemente en un grado progresivamente descendente, en términos absolutos.

Otra terapia disponible es la memantina, un inhibidor de la neurotransmisión glutamatérgica, que ha demostrado su eficacia y buena tolerabilidad en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadios modernamente graves y graves. Nuevos estudios están demostrando también su utilidad en terapias combinadas con fármacos inhibidores de acetilcolinestesa y en las formas de demencia vascular. El glutamato puede considerarse el principal neurotransmisor del sistema nervioso central. La sobreactivación por glutamato se postula como una de las bases de la neurodegeneración observada en la enfermedad de Alzheimer, al actuar como detonante de una serie de cambios que conducen a la muerte neuronal.

El fracaso Myriad Genetics en su fármaco contra el Alzheimer hace reconsiderar a la industria la Hipótesis Amiloide

El reciente fracaso del farmaco experimental Flurizan desarrollado por la empresa Myriad (USA) en un ensayo clínico en Fase III, ha llevado a algunos médicos especialistas y líderes científicos de opinión a especular que la investigación para el tratamiento de esta enfermedad se enfocará pronto en una nueva dirección. Se considera probable un cambio en el foco de investigación de la actual Hipótesis Amiloide y un reforzamiento de la hipótesis tau. al mismo tiempo que se abrirán nuevas vías hasta ahora inexploradas.

Las placas amiloides y las fibrillas u ovillos superenrolladas de Tau son dos de las lesiones histopatológicas características observadas en los cerebros de pacientes de Alzheimer. Las placas seniles son en realidad una deposición de una proteína llamada Beta-amiloide, mientras los fibrillas superenrolladas están compuestas de otra proteína de la neurona denomina Tau.
Hasta ahora se aceptaba como una hipótesis muy factible que las lesiones o acúmulos de placas amiloides podían ser en sí mismas las causantes de la enfermedad y la industria ha hecho una inversión muy importante en esta dirección. Así por ejemplo Wyeth y Elan están actualmente desarrollando un fármaco llamado bapineuzumab que intenta impedir la formación de estas placas. Por su parte el gigante Eli Lilly también tiene en sus fases finales de desarrollo un inhibidor de gama-secretasa llamado LY450139, que intenta impedir el desarrollo de placa desactivando esta enzima implicada en la formación de las placas. Ambos fármacos están actualmente en la Fase III de desarrollo clínico. Pfizer acaba de iniciar la investigación en Fase II sobre sus inhibidores de RAGE con Transtech,

En el campo de la Hipótesis Tau, los inhibidores de GSKIII, una enzima (Glicógeno-sintasa quinasa que además de intervenir en el metabolismo energético fosforila Tau) están desde hace tiempo en el campo de mira de la industria. Hace unos días, en el 2008 Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD 2008) que ha tenido lugar en Chicago, se han publicado los esperanzadores avances de la Universidad de Aberdeen con su spin-off basada en Singapur TauRx en su Fase II en marcha con su fármaco Rember™ un antiagregador de Tau first-in-class que ha mostrado esperanzadores resultados en un ensayo en Fase II de los cuales se hace eco hoy La Vanguardia en su primera. Habrá que esperar a los resultados de las exigentes Fases III, pero es una noticia esperanzadora.

En opinión del Dr. Rebeck, Profesor Asociado en el Departamento de Neurociencias de la Universidad de Georgetown no hay una clara correlación entre los síntomas de un paciente de Alzheimer y el número de placas que tienen en el cerebro, pero por el contrario si hay una mejor correlación entre síntomas y fibrillas superenrolladas de Tau ya que se observan muchas fibrillas en la zona del hipocampo implicada en la formación y mantenimiento de la memoria. Esta dialéctica entre la aproximación terapéutica vía Tau o vía Beta-amiloide ha estado presente desde hace tiempo en la industria y ha tenido diversos momentos de preferencias por la parte de la comunidad que investiga en el campo.

Pero, más allá del habitual péndulo amiloide/Tau, el fracaso del ensayo de Myriad con el Flurizan ha sembrado preocupación porque levanta de nuevo el viejo temor de que la hipótesis amiloide no esté en el origen de la enfermedad, si no que podría representar una respuesta defensiva más de las propias neuronas en el desarrollo de la enfermedad y de ser cierto este escenario el pipe-line de la industria muestra un panorama bastante vacio.

En los últimos años diversos líderes de opinión que han intervinido en diversos paneles de expertos en diferentes congresos (Hamburgo el pasado otoño (Bio-Europe) y en Bio-Europe Spring que se desarrolló en Madrid han sido los más recientes a los que hemos asistido) han venido manifestando en público que es esencial para la investigación en la industria diversificar y explorar nuevas dianas en las vías moleculares que intervienen en el desarrollo de la enfermedad, porque esto puede desarrollarse en terapias combinadas en el futuro.

Oryzon ha realizado una apuesta clara en este último año en su línea de terapias en neurodegeneración al centrarse en dianas que están implicadas en fenómenos biológicos centrales en la alteración celular que conduce a la muerte neuronal en diversas demencias, entre ellas el Alzheimer.

En este contexto, las dianas que está explorando Oryzon son una aproximación novedosa y las nuevas moléculas que estamos desarrollando (que suponen un mecanismo de acción nuevo) encontrarán sin duda una comunidad industrial muy receptiva a aproximaciones adicionales que puedan complementar el pipe-line hasta ahora muy centrado en la hipótesis amiloide.